NCCN、AUA指南解读——晚期前列腺癌的治疗

mHSPC的治疗

激素敏感性前列腺癌（HSPC）是指既往未接受ADT治疗以及疾病进展时未接受ADT治疗的患者。AUA指南采用了该名称，而NCCN指南将该阶段定义为去势初治前列腺癌（castration-naïve prostate cancer）。

NCCN指南推荐¹：对于mHSPC的治疗，首选ADT联合恩扎卢胺（1类推荐）、阿比特龙（1类推荐）、阿帕他胺（1类推荐）或多西他赛75mg/m²共6个周期（1类推荐）；或对低负荷肿瘤原发灶行ADT联合外放射治疗（EBRT）治疗；或使用单独ADT治疗。

AUA指南推荐²：对于mHSPC的治疗，推荐继续接受ADT治疗，并联合以下任意一种雄激素通路疗法：恩扎卢胺、阿比特龙联合泼尼松或阿帕他胺，或联合化疗（强推荐；证据等级：A级）。

恩扎卢胺国内虽暂未获批mHSPC适应症，但ENZAMET和ARCHES研究显示，恩扎卢胺用于mHSPC患者获益显著。ENZAMET研究对比了恩扎卢胺联合ADT或单独ADT治疗mHSPC患者的疗效，结果显示，中位随访34个月后，恩扎卢胺组的死亡率远低于安慰剂组（102例vs 143例）。

ARCHES研究³是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在对比恩扎卢胺+ADT或安慰剂+ADT用于mHSPC患者的疗效。2021年ESMO大会上公布的最终总生存期（OS）结果显示，中位随访时间44.6个月，与安慰剂组相比，恩扎卢胺组显著延长OS（HR=0.66，95% CI：0.53-0.81，p<0.0001）。在随访48个月后，恩扎卢胺组的OS率为71%，远高于安慰剂组（57%）。

两部指南中其他推荐药物同样具有充分循证支持。LATITUDE研究显示，ADT+阿比特龙联合泼尼松对比ADT+安慰剂用于mHSPC患者的治疗，OS显著延长（未达到 vs 34.7个月；HR=0.62，95% CI：0.51-0.76，P＜0.001）。TITAN研究对比了ADT+阿帕他胺或ADT+安慰剂用于mHSPC患者的疗效，结果提示，24个月影像学无进展生存期（rPFS）获益显著（68.2% vs 47.5%；HR=0.48,95% CI：0.39-0.60，P＜0.001）。此外，CHAARTED研究也证实，多西他赛治疗mHSPC具有必定获益。

nmCRPC的治疗

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是非转移性激素敏感性前列腺癌（nmHSPC）向转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）过渡的一个特殊阶段。

NCCN指南推荐¹：对于nmCRPC患者的治疗，应继续行ADT治疗，以维持血清睾酮处于去势水平（＜50ng/dL），同时根据PSA倍增时间（PSADT）进行分层：

1）对于PSADT＞10个月的患者，应进行监测或行其他二线激素治疗；

2）对于PSADT≤10个月的患者，首选恩扎卢胺（1类推荐）、阿帕他胺（1类推荐）或达罗他胺（1类推荐）治疗，在首选方案均无效的情况下，可选择其他二线激素治疗。

治疗期间应定期进行PSA监测及影像学检查来评估疾病进展，若无疾病进展，则维持当前治疗方案并定期进行监测；若PSA升高或出现影像学进展，则判断是否发生远处转移，进而选择不同治疗策略。

AUA指南推荐⁴：针对有高危转移风险的nmCRPC患者（PSADT≤10个月），临床医生应首选ADT联合恩扎卢胺、阿帕他胺或达罗他胺（强推荐；证据等级：A级）

PROSPER研究是一项双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评价恩扎卢胺或安慰剂在nmCRPC中的疗效。研究纳入1401名nmCRPC患者，按2:1随机接受恩扎卢胺或安慰剂治疗，二组均继续接受ADT治疗。结果显示，恩扎卢胺组的死亡率远低于安慰剂组（23% vs 49%）。恩扎卢胺组的中位无转移生存期（MFS）为36.6个月，而安慰剂组仅14.7个月（HR=0.29，95% CI：0.24-0.35，P＜0.001）。与安慰剂组相比，恩扎卢胺组OS显著延长（67.0 vs 56.3个月），死亡风险降低大大降低（HR=0.73，95% CI：0.61-0.89，P=0.001）。

此外，SPARTAN研究提示，阿帕他胺较安慰剂可延长nmCRPC患者中位MFS（40.5 vs 16.2个月；HR=0.28,95% CI：0.23-0.35，P＜0.001）。ARAMIS研究提示，达罗他胺+ADT对比安慰剂+ADT，中位MFS显著延长（40.4 vs 18.4个月；HR=0.41,95% CI：0.34-0.50；P＜0.001）。

mCRPC的系统治疗

NCCN指南指出，进入mCRPC阶段的患者，第一应根据影像学检查结果明确远处转移灶位置，并确定进行组织活检以明确转移灶性质。

在转移灶性质确定前，应继续对患者行ADT治疗，维持血清睾酮处于去势水平（＜50ng/dL）；若患者发生骨转移，应首选地舒单抗或唑来膦酸进行抗骨吸收治疗；若骨转移灶伴随疼痛，则可思考行姑息性放疗。

NCCN指南推荐¹：mCRPC的治疗应根据既往治疗方法选择合适的治疗方案：

1） 对于既往未接受过多西他赛治疗且未接受过新型激素疗法的患者，首选恩扎卢胺（1类推荐）、阿比特龙（1类推荐）或多西他赛（1类推荐）治疗；若患者伴有骨转移且出现症状，则行镭-223治疗；其他推荐方案为二线激素疗法；

2） 对于既往接受过多西他赛治疗但未接受过新型激素疗法的患者，首选恩扎卢胺（1类推荐）、阿比特龙（1类推荐）或卡巴他赛治疗；米托蒽醌可用于缓解不能耐受其他治疗的有症状患者；帕博利珠单抗用于MSI-H或dMMR或TMB＞10 mut/Mb的患者；镭-223用于治疗有症状的骨转移患者；其他推荐方案为二线激素疗法；

3） 对于既往接受过新型激素疗法但未接受过多西他赛治疗的患者，首选方案为多西他赛（1类推荐）及Sipuleucel-T；其他推荐方案为恩扎卢胺或阿比特龙；

4） 对于既往接受过多西他赛或新型激素疗法的患者，首选卡巴他赛或多西他赛再挑战治疗；其他推荐疗法为恩扎卢胺或阿比特龙。

AUA指南推荐⁴：针对新诊断的mCRPC患者，首选ADT联合恩扎卢胺、阿比特龙联合泼尼松或多西他赛治疗（强推荐；证据等级：A[恩扎卢胺以及阿比特龙联合泼尼松]B[多西他赛]）。

新型内分泌治疗近年来进展较快，临床获益显著，获得广大泌尿肿瘤医生的认可。PREVAIL研究是一项双盲、Ⅲ期研究，共纳入1717名mCRPC患者，随机接受恩扎卢胺治疗或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，恩扎卢胺组无进展生存期（PFS）（20.0 vs 5.4个月）以及OS（35.3 vs 31.3个月）显著延长，显著降低影像学进展风险以及死亡风险。AFFIRM研究对比了恩扎卢胺或安慰剂用于CRPC患者的疗效，结果显示，恩扎卢胺组的中位OS显著高于安慰剂组（18.4 vs 13.6个月；P＜0.001）。

另外，COU-AA-302研究证实，阿比特龙较安慰剂可延长mCRPC患者的rPFS（HR=0.53,95% CI：0.45-0.62，P＜0.001）和OS（HR=0.81,95% CI：0.70-0.93，P=0.0033）。

随着越来越多临床试验的进行以及新型内分泌药物的更新，针对晚期前列腺癌患者的治疗指南也在逐年更新和进步。信任不远的将来，晚期前列腺癌患者将面临更多的治疗选择，五年生存率及生活质量也将得到大幅度提升，迎来全新的希望。